Élève issue du cours Florent et du conservatoire, Clotilde Hesme y fait la rencontre de Thierry de Peretti (Le Retour au désert) et de François Orsoni avec qui elle collabore régulièrement , notamment Baal en 2010 au Festival d’Avignon, et qu’elle retrouvera prochainement au théâtre de la Bastille pour une adaptation de Coriolan.
Au théâtre elle travaille avec Christophe Rauck, Michel Deutsch, Christophe Honoré, Ludovic Lagarde et Bruno Bayen.
Au cinéma elle joue dans les films de Jérôme Bonnel, Christophe Honoré, Raoul Ruiz, les frères Larrieu, Eric Guirado, Bertrand Bonello, Jacques Maillot, Catherine Corsini, Diane Kurys, Fabrice Gobert ,Emilie Cherpitel, Caroline Deruas ou encore Alix Delaporte avec qui elle remporte le César du Meilleur Espoir en 2012.
Elle travaille à deux reprises avec Luc Bondy (La Seconde surprise de l’amour et Tartuffe) et retrouve sa professeure du conservatoire, Catherine Hiégel, en 2018 pour Le Jeu de l’amour et du hasard au Théâtre de la Porte-Saint-Martin.
Elle collabore avec Fabien Gorgeart en 2012 à l’occasion du court-métrage Un chien de ma chienne, et il écrit pour elle le rôle titre de son premier long métrage, Diane a les épaules, en 2017. De leur collaboration et complicité professionnelle , naît l’envie de monter une adaptation de Stallone, texte d’Emmanuèle Bernheim, lors d’une résidence d’essai au CENTQUATRE-PARIS en novembre 2018 et janvier 2019. Le spectacle sera joué en octobre 2019 dans le cadre du Festival d’Automne à Paris.